Chiến tranh chống La Mã kết thúc, nhà vua buồn bã quay về kinh thành Antioch. Antiochos III - không thể nộp được sưu cao thuế nặng cho nước Cộng hòa La Mã - đã phát động một cuộc đông chinh tới Luristan. Tại đây. Ông cướp bóc đền Ba'al ở Elymaïs, Ba Tư. Sự phá hoại này đã khiến cho người dân địa phương trở nên căm ghét ông, họ bèn sát hại ông vào năm 187 TCN. Theo câu 19 trong đoạn 11 sách Daniel ("Daniel 11:1-35"), hành động này đã dẫn đến "một kết thúc chẳng vinh dự" của Antiochos Đại đế. Vương quốc Seleukos mà ông để lại rơi vào tay con trai ông là Seleukos IV Philopator, và người vợ của ông là Laodice.[6]

Đại đế Antiochos III kết hôn lần đầu tiên với Laodice III, người có họ hàng bên nội với ông. Những người con của họ là Antiochos, Seleukos IV Philopator, Ardys, một công chúa vô danh, người đã đính hôn với vua Bactria Demetrios I, Laodice IV, Cleopatra I Syra, Antiochis và Antiochus IV Epiphanes có tên khai sinh là Mithridates. Hoàng hậu Laodice III mất khoảng năm 191 TCN. Sau đó, Đại đế Antiochos III lại kết hôn với Euboea của Chalcis, nhưng ông không có con với người này.[7]